Důvodem nového zhoršení rusko-kazanských vztahů byla „nečestnost a stud“, kterého se dopustil Chán Safa-Girey (vládl 1524–1531, 1536–1549) ruskému velvyslanci Andreji Pilyemovovi na jaře roku 1530. Kronikář ne upřesněte, o jakou urážku šlo. Tento incident přemohl trpělivost Moskvy a ruská vláda se rozhodla udělat další pokus o opětovné získání kontroly nad Kazanem. Po pokrytí jižních hranic, z možného útoku krymských vojsk, Vasily III v květnu 1530 přesunul dvě armády proti Kazanskému chanátu - loď a koně. Říční flotile veleli guvernéři Ivan Belsky a Michail Gorbaty. Jezdce vedl Michail Glinskij a Vasilij Šeremetěv.
Kazaň byla připravena na válku. Na pomoc khanátu přišly jednotky Nogai pod velením Mamai-Murzy a astrachanských oddílů vedených princem Yaglychem (Aglysh). Nedaleko Kazaně na řece Bulak byla postavena věznice, která měla bránit akcím moskevských vojsk.
Lodní muži se bez větších obtíží dostali do Kazaně. Jezdecké pluky poté, co v několika potyčkách rozbily Tatary a snažily se jim zabránit, bezpečně překročily Volhu a 10. července se spojily s lodní armádou. V noci 14. července vzal pluk Ivana Ovchiny Obolensky nepřátelské vězení útokem, většina posádky byla zabita. Úspěchy ruských vojsk a začátek bombardování Kazaně znepokojily obyvatele města. Mnozí začali požadovat zahájení jednání s Moskvou a ukončení boje. V současné situaci se Khan Safa-Girey rozhodl uprchnout z města.
Ruští guvernéři však nijak nespěchali na rozhodný útok, přestože ve městě nezbyli téměř žádní obránci a významná část měšťanů byla připravena na jednání. Velitelé vstoupili do farního sporu a zjišťovali mezi sebou, kdo by měl do Kazaně vstoupit jako první. Najednou se strhla bouře a zmátla všechny plány ruského velení. Tataři tento okamžik využili k nečekanému výpadu. Bylo to úspěšné: ruská vojska utrpěla značné ztráty, zahynulo také 5 ruských guvernérů, včetně Fjodora Lopaty Obolenského, Tatarové zajali část ruského dělostřelectva - 70 skřípavých děl. Rusové se vzpamatovali z nepřátelského útoku a pokračovali v ostřelování města, ale bez velkého úspěchu. Tataři se po úspěšném výpadu inspirovali a změnili názor, aby se vzdali. 30. července 1530 bylo obléhání zrušeno. Ruská armáda šla za Volhu. 15. srpna dosáhli Rusové svých hranic. Ivan Belsky byl shledán vinným z tohoto selhání. Byl odsouzen k smrti, ale pak byl vojvoda omilostněn a uvržen do vězení, kde setrval až do Vasilyho smrti.
Je pravda, že ještě před návratem Safa-Gireye, který uprchl do Astrachanu, začala kazaňská šlechta vyjednávat s Moskvou o složení přísahy carovi Vasiliji Ivanovičovi. Na podzim roku 1530 přijelo do Moskvy kazaňské velvyslanectví. Kazanský lid jménem chána požádal velkého moskevského prince, aby udělil Safa-Gireymu „aby byl král jeho bratrem a synem, a král chce být v panovníkově vůli, a knížata a celá kazanská země … „břicha a jejich děti“. Tatarští velvyslanci dali carovi Vasilijovi shert záznam (vlna je přísaha, smluvní vztahy) a slibují, že jej schválí Safa-Giray a všichni kazaňští princové a murzové.
Do Kazaně byl poslán ruský velvyslanec Ivan Polev. V khanátu musel přísahat a požadovat vrácení vězňů a zbraní. Safa-Girey však odmítl přísahu schválit. Jednání byla obnovena. Safa-Girei táhl čas a kladl nové požadavky. Současně tvrdohlavě hledal pomoc u krymského chána Saadeta-Gireye. Krymský chanát nebyl schopen poskytnout přímou pomoc, oslabený invazí Nogai a vnitřními spory. Je pravda, že krymští Tataři přepadli země Odoy a Tula. Během probíhajících jednání dokázala moskevská vláda zvítězit nad kazanskými velvyslanci, knížaty Tabai a Tevekelem. S jejich pomocí navázaly ruské úřady kontakty s nejvlivnějšími knížaty v Kazani, Kichi-Ali a Bulat. Věřili, že je nemožné pokračovat ve zničující válce s Moskvou. Navíc je pohoršilo, že se Safa-Girey obklopil poradci Nogai a Krymu, čímž odstrčil kazaňskou šlechtu. Pohár trpělivosti proruské strany přetékal myšlenkou chána zatknout a popravit celé ruské velvyslanectví. Toto rozhodnutí vedlo k nové vyhlazovací válce s ruským státem. Došlo k palácovému převratu, téměř celá kazanská šlechta byla proti Safa-Girayovi. Chán uprchl, krymští Tataři a Nogai byli vyhoštěni a někteří byli popraveni. V Kazani byla vytvořena prozatímní vláda.
Moskevský panovník původně plánoval obnovit na kazaňském trůnu Shah-Aliho, známého svou loajalitou k Moskvě. Byl poslán do Nižního Novgorodu, blíže Kazaně. Nicméně kazaňská vláda v čele s princeznou Kovgar-Shad (sestra zesnulého Khan Muhammad-Amin a jediný přežívající zástupce klanu Ulu-Muhammad, zakladatel Kazan Khanate) a knížata Kichi-Ali a Bulat, odmítl přijmout nepopulárního vládce v tatarském prostředí. Obyvatelé Kazaně žádali Shah-Aliho mladšího bratra Jan-Aliho (Yanalei) jako chána. Bylo mu v tu chvíli 15 let a po celou dobu své krátké vlády (1532-1535) byl pod úplnou kontrolou Moskvy, princezny Kovgar-Shad a prince Bulata. Se svolením moskevského velkovévody Vasilije se oženil s nogajskou princeznou Syujumbikou, která později sehrála významnou roli v historii kazaňského státu. Mezi Moskvou a Kazanem byl tedy vytvořen trvalý mír a úzké spojenectví, které vydrželo až do smrti Vasilije Ivanoviče.
Na hranicích s Krymem
Na hranici s krymským Khanate byl během rusko-kazanské války v letech 1530-1531 relativní klid, který byl čas od času narušen útoky malých tatarských oddílů. Zvláštní pozornost byla i nadále věnována ochraně jižní Ukrajiny. I ta nejmenší hrozba vyvolala rychlou reakci. Situace se změnila v roce 1533. Nepřátelství dvou bratrů, Saadet-Girey a Islam-Girey, nečekaně skončilo vítězstvím Sahib-Girey (Sahib I Giray, vládl 1532-1551), kterého podporoval Porta. Saadet Giray byl nucen vzdát se trůnu a odejít do Istanbulu. A Islam Giray obsadil trůn pouhých pět měsíců.
V srpnu dostala Moskva zprávu o zahájení kampaně proti Rusku 40 tis. krymskou hordu v čele s „knížaty“Islam-Girey a Safa-Girey. Moskevská vláda neměla přesné údaje o směru pohybu nepřátelských vojsk a byla nucena přijmout mimořádná opatření na ochranu pohraničních oblastí. Velkovévoda Vasilij Ivanovič vstal s rezervními jednotkami ve vesnici Kolomenskoye. Do Kolomny byl vyslán hostitel pod velením prince Dmitrije Belského a Vasily Shuisky. O něco později vstoupily na stejné místo pluky knížat Fjodora Mstislavského, Petera Repnina a Petra Okhlyabina. Z Kolomny byly proti tatarským jednotkám seslány lehké pluky Ivana Ovchiny Telepněva, Dmitrije Cheredy Paletského a Dmitrije Drutského.
Krymská knížata poté, co obdržela informace o postupu moskevských pluků k hranicím, změnila směr úderu a zaútočila na ryazanskou zemi. Krymská vojska vypálila předměstí, pokusila se zaútočit na pevnost, ale nemohla obsadit město. Země Ryazan prošla strašnou devastací. Do oblasti operací tatarských oddílů jako první vstoupil lehký pluk Dmitrije Cheredy Paletského. U vesnice Bezzubovo, 10 verst od Kolomny, jeho pluk porazil tatarský oddíl. Poté se s nepřítelem dostaly do kontaktu další lehké pluky. Tváří v tvář odporu se tatarské ohradní jednotky stáhly k hlavním silám. Krymská armáda zasáhla ruské pluky, které vedl Ivan Ovchina Telepnev. Ruské lehké pluky těžké bitvě odolaly, ale byly nuceny ustoupit. Velitelé tatarské armády, obávající se přístupu hlavních ruských sil, nepronásledovali „lekhki voivods“a začali ustupovat, přičemž si odnesli obrovský plný.
Rozchod s Kazanem. Válka se Safa-Girayem
Smrt cara Vasilije (3. prosince 1533) výrazně zkomplikovala zahraničněpolitické postavení ruského státu. Litevské velkovévodství vstoupilo do války s Moskvou (rusko-litevská válka 1534-1537), v Kazani převládaly protiruské nálady. V zimě 1533-1534. Kazanské oddíly zpustošily území Nižního Novgorodu a Novgorodu a odnesly jeden velký. Poté začaly nálety na země Vyatky. Moskevské úřady se snažily domluvit s Kazanem, ale Khan Dzhan-Ali, který zůstal loajální k ruskému státu, už neměl podporu místní šlechty. Kazan pocítil změnu situace a oslabení Moskvy. Konečný zlom mezi ruským státem a kazanským chanátem se odehrál 25. září 1534. V důsledku palácového převratu pořádaného princeznou Kovgar-Shad byl zabit Khan Dzhan-Ali a jeho ruští poradci. Mnoho vůdců proruské strany bylo nuceno uprchnout do moskevského státu. Na kazaňský trůn se vrátil Safa-Girey, starý a přesvědčený nepřítel Ruska.
Přistoupení Safa-Girey vedlo k začátku nové velké války na Volze. K prvním vážným střetům došlo v zimě 1535-1536. V prosinci se tatarské oddíly díky neopatrné službě guvernérů Meshchery Semjona Gundorova a Vasilije Zamytského dostaly do Nižního Novgorodu, Berezopolye a Gorokhovets. V lednu Tataři vypálili Balakhnu a ustoupili, když byla vojska převedena z Muromu pod velením guvernéra Fjodora Mstislavského a Michaila Kurbského. Nebylo však možné předjet hlavní síly kazaňských Tatarů. Tataři zasadili další ránu Koryakovu na řece Unzha. Tento nájezd skončil neúspěchem. Většina tatarského oddělení byla zničena, vězni byli popraveni v Moskvě. Na konci července vtrhli Tatarové do Kostromských zemí a zničili základnu prince Petra Motleyho Zasekina na řece Kusi. Na podzim roku 1536 vpadly tatarské a marijské jednotky do haličských zemí.
Počátkem roku 1537 zahájila armáda kazaňského chána novou ofenzivu. V polovině ledna Tataři nečekaně opustili Murom a pokusili se to vzít na tah. Kazaňští vojáci posad vypálili, ale nemohli vzít pevnost. O tři dny později, po neúspěšném obléhání, spěšně ustoupili, když dostali zprávu o vzhledu ruských pluků od Vladimíra a Meshchery pod velením Romana Odoevského, Vasilije Šeremetěva a Michaila Kubenského. Z Muromské země se kazanská armáda přesunula do Nižního Novgorodu. Tataři spálili horní posad, ale byli odraženi a sestoupili po Volze k jejich hranicím. Zdroje navíc zaznamenávaly výskyt oddílů Tatarů a Mari v blízkosti zemí Balakhna, Gorodets, Galician a Kostroma.
Moskevská vláda, znepokojená zvýšenou aktivitou kazanských Tatarů a slabým krytím východních hranic, začíná posilovat hranici podél Volhy. V roce 1535 stojí v Permu nová pevnost. V letech 1536-1537. stavět pevnosti na řece Korega (Bui-Gorod), v Balakhna, Meshchera, v ústí řeky Ucha (Lyubim). Opevnění v Ustyugu a Vologdě se obnovuje. Temnikov byl přesunut na nové místo, po požárech byly obnoveny obranné struktury ve Vladimiru a Jaroslavli. V roce 1539 na hranici galicijského okresu bylo postaveno město Zhilansky (ve stejném roce bylo zajato a spáleno). Bitové záznamy z roku 1537 poprvé obsahují seznam vojvodů z kazanské „Ukrajiny“. Hlavní armáda pod vedením Shah Aliho a Yuri Sheina byla ve Vladimiru. V Muromu vojskům velel Fedor Mstislavsky, v Nižním Novgorodu - Dmitrij Vorontsov, v Kostromě - Andrej Kholmský, v Galiči - Ivan Prozorovský. Přibližně stejná dispozice vojsk na této linii byla zachována i v následujících letech.
Na jaře 1538 bylo naplánováno tažení proti Kazani. V březnu však pod tlakem krymského Chána zahájila moskevská vláda mírové rozhovory s Kazanem. Vlekli se až do podzimu roku 1539, kdy Safa-Girey obnovila nepřátelství a zaútočila na Muroma. Kazanská armáda, posílená oddíly Nogai a Krymu, zdevastovala země Murom a Nižnij Novgorod. Tatarský oddíl knížete Chury Narykova zároveň zpustošil předměstí Galich a zničil město Zhilinsky a přestěhoval se do zemí Kostroma. Ruské pluky byly poslány do Kostromy. Na Plessu se odehrála tvrdohlavá bitva. Za cenu těžkých ztrát (mezi zabitými byli 4 ruští guvernéři) dokázali ruští vojáci dát Tatarům útěk a osvobodit celé obyvatelstvo. V roce 1540 bylo 8 tis. Oddělení Chury Narykova opět zničilo kostromské země. Tatarskou armádu opět předstihla vojska guvernérů Kholmského a Gorbatého, ale dokázali se bránit a odejít.
18. prosince 1540 se 30tisícová kazaňská armáda, posílená oddíly Nogai a Krymu vedená Safa-Girayem, znovu objevila pod hradbami Muromu. Obléhání trvalo dva dny, ruská posádka bránila město, ale Tataři dobyli velké město v okolí města. Když se Safa-Girey dozvěděl o přístupu velkovévodských pluků od Vladimíra, ustoupil, devastoval okolní vesnice a částečně i místa Vladimíra a Nižního Novgorodu.
Vojenské akce střídaly mírová jednání, během nichž se Safa-Girey snažil vyhnout odvetným útokům ruské armády, a poté znovu přepadl moskevský stát. Moskevská vláda rozčarovaná neúčinným bojem proti náhlým nájezdům kazanských Tatarů, jejichž pronásledování ztížily masivní lesy, spoléhala na vnitřní kazaňskou opozici. Moskva se pokusila eliminovat vliv Krymu, a to rukama samotných občanů Kazaně. Začne pátrání po nespokojených s chánovou politikou, dominancí krymských Tatarů. Situaci usnadnil sám Safa-Girey, který část kazanské šlechty obvinil ze zrady a zahájil popravy. Princezna Kovgar-Shad byla jednou z prvních popravených, poté byli zabiti další významní princové a murzové. Strach o život přinutil kazaňskou šlechtu postavit se proti chánovi a jeho krymským poradcům. V lednu 1546 začalo v Kazani povstání. Safa-Girei uprchl do hordy Nogai, ke svému tchánovi Bey Yusufovi. Prozatímní kazaňská vláda v čele s Churou Narykovem, Beyurgan-Seitem a Kadyshem pozvala na trůn moskevského chráněnce Shah-Aliho. Odmítli ho však pustit do města společně se 4-tis. Ruské odtržení. Do Kazaně byl vpuštěn pouze sám Shah-Ali a sto Kasimov Tatarů. Postavení Shah Ali bylo velmi nejisté, kvůli neoblíbenosti nového chána. Nový kazaňský vládce vydržel na trůnu pouhý měsíc. Yusuf dal Nogai armádu Safa-Giray a on zachytil Kazan. Shah Ali uprchl do Moskvy. Okamžitě začala válka, která pokračovala až do nečekané smrti Safa-Girey v březnu 1549.
